Dziękujemy za odwiedzenie strony nature.com. Używana przez Ciebie wersja przeglądarki ma ograniczoną obsługę CSS. Aby zapewnić najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie z najnowszej wersji przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w przeglądarce Internet Explorer). Dodatkowo, aby zapewnić ciągłą obsługę, ta strona nie będzie zawierać stylów ani JavaScript.
W niniejszym badaniu przedstawiono wysoce wydajną metodę syntezy benzoksazoli z wykorzystaniem katecholu, aldehydu i octanu amonu jako surowca, poprzez reakcję sprzęgania w etanolu z ZrCl4 jako katalizatorem. Tą metodą z powodzeniem zsyntetyzowano szereg benzoksazoli (59 rodzajów) z wydajnością sięgającą 97%. Inne zalety tego podejścia obejmują syntezę na dużą skalę i wykorzystanie tlenu jako utleniacza. Łagodne warunki reakcji umożliwiają późniejszą funkcjonalizację, co ułatwia syntezę różnych pochodnych o biologicznie istotnych strukturach, takich jak β-laktamy i heterocykle chinolinowe.
Rozwój nowych metod syntezy organicznej, które mogą przezwyciężyć ograniczenia w otrzymywaniu związków o wysokiej wartości i zwiększyć ich różnorodność (otwierając nowe potencjalne obszary zastosowań), cieszy się dużym zainteresowaniem zarówno w środowisku akademickim, jak i w przemyśle1,2. Oprócz wysokiej wydajności tych metod, istotną zaletą będzie również przyjazność dla środowiska opracowywanych podejść3,4.
Benzoksazole to klasa związków heterocyklicznych, które cieszą się dużym zainteresowaniem ze względu na swoją bogatą aktywność biologiczną. Donoszono, że takie związki posiadają właściwości przeciwdrobnoustrojowe, neuroprotekcyjne, przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwzapalne5,6,7,8,9,10,11. Są one również szeroko stosowane w różnych dziedzinach przemysłu, w tym w przemyśle farmaceutycznym, sensoryce, agrochemii, ligandach (do katalizy metali przejściowych) i materiałoznawstwie12,13,14,15,16,17. Ze względu na swoje unikalne właściwości chemiczne i wszechstronność, benzoksazole stały się ważnymi elementami budulcowymi w syntezie wielu złożonych cząsteczek organicznych18,19,20. Co ciekawe, niektóre benzoksazole, takie jak nakijinol21, boksazomycyna A22, kalcymycyna23, tafamidis24, kabotamycyna25 i neosalwianen (rysunek 1A)26, są ważnymi produktami naturalnymi i cząsteczkami o znaczeniu farmakologicznym.
(A) Przykłady naturalnych produktów i związków bioaktywnych na bazie benzoksazolu. (B) Niektóre naturalne źródła katecholi.
Katechole są szeroko stosowane w wielu dziedzinach, takich jak farmaceutyka, kosmetyka i materiałoznawstwo27,28,29,30,31. Wykazano również, że katechole posiadają właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne, co czyni je potencjalnymi kandydatami na środki terapeutyczne32,33. Ta właściwość doprowadziła do ich wykorzystania w opracowywaniu kosmetyków przeciwstarzeniowych i produktów do pielęgnacji skóry34,35,36. Ponadto wykazano, że katechole są skutecznymi prekursorami syntezy organicznej (rysunek 1B)37,38. Niektóre z tych katecholi występują powszechnie w przyrodzie. Dlatego ich wykorzystanie jako surowca lub materiału wyjściowego do syntezy organicznej może ucieleśniać zasadę zielonej chemii „wykorzystania zasobów odnawialnych”. Opracowano kilka różnych metod otrzymywania funkcjonalizowanych związków benzoksazolowych7,39. Oksydacyjna funkcjonalizacja wiązania C(aryl)-OH katecholi jest jednym z najciekawszych i nowatorskich podejść do syntezy benzoksazoli. Przykładami tego podejścia w syntezie benzoksazoli są reakcje katecholi z aminami40,41,42,43,44, z aldehydami45,46,47, z alkoholami (lub eterami)48, a także z ketonami, alkenami i alkinami (rysunek 2A)49. W tym badaniu do syntezy benzoksazoli wykorzystano reakcję wieloskładnikową (MCR) między katecholem, aldehydem i octanem amonu (rysunek 2B). Reakcję przeprowadzono przy użyciu katalitycznej ilości ZrCl4 w rozpuszczalniku etanolowym. Należy zauważyć, że ZrCl4 można uznać za zielony katalizator kwasu Lewisa, jest to związek mniej toksyczny [LD50 (ZrCl4, doustnie dla szczurów) = 1688 mg kg−1] i nie jest uważany za wysoce toksyczny50. Katalizatory cyrkonowe były również z powodzeniem stosowane jako katalizatory do syntezy różnych związków organicznych. Ich niski koszt i wysoka stabilność w kontakcie z wodą i tlenem sprawiają, że są obiecującymi katalizatorami w syntezie organicznej51.
Aby znaleźć odpowiednie warunki reakcji, wybraliśmy 3,5-di-tert-butylobenzeno-1,2-diol 1a, 4-metoksybenzaldehyd 2a i sól amonową 3 jako reakcje modelowe i przeprowadziliśmy reakcje w obecności różnych kwasów Lewisa (LA), różnych rozpuszczalników i temperatur w celu syntezy benzoksazolu 4a (Tabela 1). Nie zaobserwowano żadnego produktu w nieobecności katalizatora (Tabela 1, pozycja 1). Następnie przetestowano 5 mol % różnych kwasów Lewisa, takich jak ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 i MoO3 jako katalizatory w rozpuszczalniku EtOH i stwierdzono, że ZrCl4 okazał się najlepszy (Tabela 1, pozycje 2–8). Aby poprawić wydajność, przetestowano różne rozpuszczalniki, w tym dioksan, acetonitryl, octan etylu, dichloroetan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF) i dimetylosulfotlenek (DMSO). Wydajność wszystkich testowanych rozpuszczalników była niższa niż etanolu (Tabela 1, pozycje 9–15). Użycie innych źródeł azotu (takich jak NH4Cl, NH4CN i (NH4)2SO4) zamiast octanu amonu nie poprawiło wydajności reakcji (Tabela 1, pozycje 16–18). Dalsze badania wykazały, że temperatury poniżej i powyżej 60°C nie zwiększały wydajności reakcji (Tabela 1, pozycje 19 i 20). Po zmianie obciążenia katalizatora na 2 i 10 mol%, wydajność wyniosła odpowiednio 78% i 92% (Tabela 1, pozycje 21 i 22). Wydajność spadła, gdy reakcja była prowadzona w atmosferze azotu, co wskazuje na kluczową rolę tlenu atmosferycznego w reakcji (Tabela 1, pozycja 23). Zwiększenie ilości octanu amonu nie poprawiło wyników reakcji, a wręcz ją obniżyło (Tabela 1, pozycje 24 i 25). Ponadto, nie zaobserwowano poprawy wydajności reakcji wraz ze wzrostem ilości katecholu (Tabela 1, pozycja 26).
Po określeniu optymalnych warunków reakcji zbadano jej wszechstronność i przydatność (rysunek 3). Ponieważ alkiny i alkeny posiadają ważne grupy funkcyjne w syntezie organicznej i łatwo poddają się dalszej derywatyzacji, zsyntetyzowano kilka pochodnych benzoksazolu z alkenami i alkinami (4b–4d, 4f–4g). Używając 1-(prop-2-yn-1-ylo)-1H-indolo-3-karbaldehydu jako substratu aldehydowego (4e), wydajność osiągnęła 90%. Ponadto, zsyntetyzowano z wysoką wydajnością benzoksazole podstawione alkilem, które można wykorzystać do ligacji z innymi cząsteczkami i dalszej derywatyzacji (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzylo)oksy)benzaldehyd i 4-(benzyloksy)benzaldehyd dały odpowiednio wysokie wydajności odpowiadających im benzoksazoli 4j i 4k. Stosując tę ​​metodę, z powodzeniem zsyntetyzowaliśmy pochodne benzoksazolu (4l i 4m) zawierające ugrupowania chinolonowe53,54,55. Benzoksazol 4n zawierający dwie grupy alkinowe został zsyntetyzowany z wydajnością 84% z 2,4-podstawionych benzaldehydów. Związek bicykliczny 4o zawierający heterocykl indolowy został zsyntetyzowany w zoptymalizowanych warunkach. Związek 4p został zsyntetyzowany z użyciem substratu aldehydowego przyłączonego do grupy benzonitrylowej, która jest użytecznym substratem do otrzymywania supracząsteczek (4q-4r)56. Aby podkreślić przydatność tej metody, zademonstrowano otrzymywanie cząsteczek benzoksazolu zawierających ugrupowania β-laktamowe (4q–4r) w zoptymalizowanych warunkach poprzez reakcję β-laktamów funkcjonalizowanych aldehydem, katecholu i octanu amonu. Eksperymenty te pokazują, że nowo opracowana metoda syntetyczna może być stosowana do późnej fazy funkcjonalizacji złożonych cząsteczek.
Aby dodatkowo zademonstrować wszechstronność i tolerancję tej metody na grupy funkcyjne, zbadaliśmy różne aldehydy aromatyczne, w tym grupy elektronodonorowe, grupy elektronoakceptorowe, związki heterocykliczne i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (rysunek 4, 4s–4aag). Na przykład, benzaldehyd został przekształcony w pożądany produkt (4s) z 92% wydajnością izolacji. Aldehydy aromatyczne z grupami elektronodonorowymi (w tym -Me, izopropylowa, tert-butylowa, hydroksylowa i para-SMe) zostały pomyślnie przekształcone w odpowiadające im produkty z doskonałą wydajnością (4t–4x). Substraty aldehydowe z zawadą przestrzenną mogły generować produkty benzoksazolowe (4y–4aa, 4al) z wydajnością od dobrej do doskonałej. Zastosowanie meta-podstawionych benzaldehydów (4ab, 4ai, 4am) umożliwiło otrzymywanie produktów benzoksazolowych z wysoką wydajnością. Aldehydy halogenowane, takie jak (-F, -CF3, -Cl i Br), dawały odpowiednie benzoksazole (4af, 4ag i 4ai-4an) z zadowalającą wydajnością. Aldehydy z grupami elektronoakceptorowymi (np. -CN i NO2) również reagowały dobrze, dając pożądane produkty (4ah i 4ao) z wysoką wydajnością.
Seria reakcji użyta do syntezy aldehydów a i b. a Warunki reakcji: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) poddano reakcji w EtOH (3 ml) w temperaturze 60 °C przez 6 godz. b Wydajność odpowiada wyizolowanemu produktowi.
Wielopierścieniowe aldehydy aromatyczne, takie jak 1-naftaldehyd, antraceno-9-karboksyaldehyd i fenantreno-9-karboksyaldehyd, mogą generować pożądane produkty 4ap-4ar z wysoką wydajnością. Różne heterocykliczne aldehydy aromatyczne, w tym pirol, indol, pirydyna, furan i tiofen, dobrze tolerowały warunki reakcji i mogły generować odpowiednie produkty (4as-4az) z wysoką wydajnością. Benzoksazol 4aag otrzymano z 52% wydajnością, stosując odpowiedni aldehyd alifatyczny.
Obszar reakcji z użyciem komercyjnych aldehydów a, b. a Warunki reakcji: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) poddano reakcji w EtOH (5 ml) w temperaturze 60 °C przez 4 godz. b Wydajność odpowiada wyizolowanemu produktowi. c Reakcję prowadzono w temperaturze 80 °C przez 6 godz.; d Reakcję prowadzono w temperaturze 100 °C przez 24 godz.
Aby dodatkowo zilustrować wszechstronność i stosowalność tej metody, przetestowaliśmy również różne podstawione katechole. Monosubstytuowane katechole, takie jak 4-tert-butylobenzeno-1,2-diol i 3-metoksybenzeno-1,2-diol, dobrze reagowały z tym protokołem, dając benzoksazole 4aaa–4aac z wydajnością odpowiednio 89%, 86% i 57%. Niektóre polisubstytuowane benzoksazole zostały również pomyślnie zsyntetyzowane przy użyciu odpowiadających im polisubstytuowanych katecholi (4aad–4aaf). Nie otrzymano żadnych produktów po zastosowaniu podstawionych katecholi z niedoborem elektronów, takich jak 4-nitrobenzeno-1,2-diol i 3,4,5,6-tetrabromobenzeno-1,2-diol (4aah–4aai).
Syntezę benzoksazolu w ilościach gramowych przeprowadzono pomyślnie w zoptymalizowanych warunkach, a związek 4f zsyntetyzowano z wydajnością 85% izolacji (rysunek 5).
Synteza benzoksazolu 4f w skali gramowej. Warunki reakcji: związki 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) poddano reakcji w EtOH (25 ml) w temperaturze 60 °C przez 4 godz.
Na podstawie danych literaturowych zaproponowano rozsądny mechanizm reakcji syntezy benzoksazoli z katecholu, aldehydu i octanu amonu w obecności katalizatora ZrCl4 (rysunek 6). Katechol może chelatować cyrkon poprzez koordynację dwóch grup hydroksylowych, tworząc pierwszy rdzeń cyklu katalitycznego (I)51. W tym przypadku fragment semichinonu (II) może powstać poprzez tautomeryzację enolowo-keto w kompleksie I58. Grupa karbonylowa utworzona w związku pośrednim (II) najwyraźniej reaguje z octanem amonu, tworząc iminę (III) 47. Inną możliwością jest to, że imina (III), utworzona w reakcji aldehydu z octanem amonu, reaguje z grupą karbonylową, tworząc iminę (IV) 59,60. Następnie związek pośredni (V) może ulec cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej40. Na koniec pośredni V zostaje utleniony tlenem atmosferycznym, co daje pożądany produkt 4 i uwalnia kompleks cyrkonu, rozpoczynając kolejny cykl61,62.
Wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki zakupiono ze źródeł komercyjnych. Wszystkie znane produkty zidentyfikowano poprzez porównanie z danymi widmowymi i temperaturami topnienia badanych próbek. Widma 1H NMR (400 MHz) i 13C NMR (100 MHz) zarejestrowano na aparacie Brucker Avance DRX. Temperatury topnienia oznaczano na aparacie Büchi B-545 w otwartej kapilarze. Wszystkie reakcje monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) z użyciem płytek z żelem krzemionkowym (żel krzemionkowy 60 F254, Merck Chemical Company). Analizę elementarną przeprowadzono na mikroanalizatorze PerkinElmer 240-B.
Roztwór katecholu (1,0 mmol), aldehydu (1,0 mmol), octanu amonu (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) w etanolu (3,0 ml) mieszano kolejno w otwartej probówce w łaźni olejowej w temperaturze 60°C w atmosferze powietrza przez wymagany czas. Postęp reakcji monitorowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakończeniu reakcji powstałą mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, a etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (3 x 5 ml). Następnie połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zagęszczono in vacuo. Na koniec surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując eter naftowy/EtOAc jako eluent, uzyskując czysty benzoksazol 4.
Podsumowując, opracowaliśmy nowatorski, łagodny i ekologiczny protokół syntezy benzoksazoli poprzez sekwencyjne tworzenie wiązań CN i CO w obecności katalizatora cyrkonowego. W zoptymalizowanych warunkach reakcji zsyntetyzowano 59 różnych benzoksazoli. Warunki reakcji są kompatybilne z różnymi grupami funkcyjnymi, a kilka bioaktywnych rdzeni zostało pomyślnie zsyntetyzowanych, co wskazuje na ich wysoki potencjał w zakresie późniejszej funkcjonalizacji. W związku z tym opracowaliśmy wydajną, prostą i praktyczną strategię produkcji na dużą skalę różnych pochodnych benzoksazoli z naturalnych katecholi w ekologicznych warunkach z wykorzystaniem tanich katalizatorów.
Wszystkie dane uzyskane lub przeanalizowane w trakcie badania zawarto w niniejszym opublikowanym artykule oraz w plikach z informacjami uzupełniającymi.
Nicolaou, Kansas City. Synteza organiczna: sztuka i nauka kopiowania cząsteczek biologicznych występujących w naturze i tworzenia podobnych cząsteczek w laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP i in. Rozwój nowych metod nowoczesnej selektywnej syntezy organicznej: otrzymywanie funkcjonalizowanych cząsteczek z precyzją atomową. Russ Chem. Red. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN i in. Zielona chemia: fundament zrównoważonej przyszłości. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. i in. Trendy i możliwości w syntezie organicznej: stan globalnych wskaźników badawczych i postęp w precyzji, wydajności i zielonej chemii. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ i Trost, BM Zielona synteza chemiczna. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. i Ozgen-Ozgakar, S. Synteza, dokowanie molekularne i ocena właściwości przeciwbakteryjnych nowych pochodnych benzoksazolu. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. i Irfan, A. Transformacje syntetyczne i bioscreening pochodnych benzoksazolu: przegląd. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. i Ukarturk, N. Synteza i zależności między strukturą a aktywnością nowych, przeciwbakteryjnie aktywnych, polisubstytuowanych pochodnych benzoksazolu. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. i Yalcin, I. Synteza niektórych 2,5,6-podstawionych pochodnych benzoksazolu, benzimidazolu, benzotiazolu i oksazolo(4,5-b)pirydyny oraz ich działanie hamujące na odwrotną transkryptazę HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. i in. Synteza nowych pochodnych benzoksazolu i badanie ich aktywności przeciwnowotworowej. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM i in. Zsyntetyzowano kilka nowych pochodnych benzoksazolu o działaniu przeciwnowotworowym, przeciw HIV-1 i przeciwbakteryjnym. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS i Bunch, L. Zastosowanie benzoksazoli i oksazolopirydyn w badaniach chemii medycznej. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. i in. Nowy fluorescencyjny makrocykliczny czujnik chemiczny na bazie benzoksazolilu do optycznej detekcji Zn2+ i Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan i in. Postęp w badaniach nad pochodnymi benzotiazolu i benzoksazolu w rozwoju pestycydów. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. i in. Dwa kompleksy Cu(I) zbudowane z różnych ligandów N-heterocyklicznych benzoksazoli: synteza, struktura i właściwości fluorescencyjne. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM i Muldoon, MJ Mechanizm katalitycznego utleniania styrenu nadtlenkiem wodoru w obecności kationowych kompleksów palladu(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW i Ishida, H. Żywice benzoksazolowe: nowa klasa polimerów termoutwardzalnych uzyskanych z inteligentnych żywic benzoksazynowych. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. i Maiti, D. Synteza 1,3-benzoksazoli z funkcjonalizacją C2 poprzez aktywację C–H katalizowaną metalami przejściowymi. Chemia – czasopismo europejskie 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. i in. Najnowsze postępy w rozwoju farmakologicznie aktywnych związków zawierających szkielety benzoksazolu. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK i Yeung, KY. Przegląd patentowy aktualnego stanu rozwoju leku benzoksazolowego. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB i in. Seskwiterpenoidowe benzoksazole i seskwiterpenoidowe chinony z morskiej gąbki Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR i Kakisawa, H. Struktury nowych antybiotyków: boksazomycyn a, B i CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND i Occolowitz, JL Struktura dwuwartościowego kationowego jonoforu A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. i wsp. Tafamidis: pierwszy w swojej klasie stabilizator transtyretyny w leczeniu kardiomiopatii amyloidowej transtyretyny. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. i Prabakar, K. Streptomyces w ekstremalnych warunkach środowiskowych: potencjalne źródło nowych leków przeciwdrobnoustrojowych i przeciwnowotworowych? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. i Sasmal, S. Alkaloidy benzoksazolowe: występowanie, chemia i biologia. Chemia i biologia alkaloidów 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. i in. Bioniczne wiązanie podwodne i usuwanie kleju na żądanie. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM i Messersmith, PB Chemia powierzchni inspirowana małżami dla powłok wielofunkcyjnych. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. i Wojtczak, A. Strojenie potencjału redoks i aktywności katalitycznej nowego kompleksu Cu(II) z wykorzystaniem O-iminobenzosemichinonu jako ligandu magazynującego elektrony. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL i Serra, G. Rola dopaminy w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).